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河口区境域，清道光三十九年(1830年)始有人居住。清代属武定府。1931年为区乡(镇)设置。1941年东部属垦利县三区。1950年属沾化县七、八、十区。1961年属沾化、利津县。1972年7月，胜利油田在河口境内设立河口指挥部、钻井指挥部、孤岛指挥部。1973年沾化县在河口设立河口办事处，1979年垦利县在孤岛设立孤岛办事处。1982年11月，根据国务院(82)国函字249号《关于山东省设立东营市的批复》设立河口区，为东营市辖区。1984年1月12日，河口区人民政府开始筹建。是年9月，召开人代会，选举产生河口区人大、区人民政府等领导机构。建区初境内乡镇建置暂由利津县代管。9月26日，利津县将代管的义和镇、太平乡、新户乡、四扣乡及六合乡、河口办事处(包括罗镇乡的新胜、协胜、三义和、新合4个村)移交河口区。1987年7月，垦利县将孤岛办事处移交河口区。1992年6月15日撤销孤岛办事处，设立孤岛镇、仙河镇。2001年2月，撤销四扣乡建制，四扣乡与河口办事处合并，组建河口街道，是年全区辖3乡3镇1个街道。2010年机构改革，撤销太平乡、新户乡建制，太平乡与新户乡合并，组建新户镇，撤销六合乡建制，组建六合街道，是年全区辖4镇2个街道至今。
